Um estudo liderado por pesquisadores do Instituto de Medicina Molecular (iMM), em Portugal, junto ao Hospital de Santa Maria, analisou por que aproximadamente 20% das pacientes com câncer de mama luminal metastático não respondem à terapia endócrina combinada com inibidores de CDK4/6 — tipo de tratamento bastante utilizado. A maioria das que responde inicialmente pode desenvolver resistência em um prazo de até 2 anos.
A equipe investigou a via de sinalização do receptor RANK, que já era conhecida por sua relação com agressividade no câncer de mama triplo negativo. Descobriu-se que níveis elevados de RANK nas células tumorais estão associados à resistência aos inibidores de CDK4/6. Além disso, o estudo demonstrou que a expressão de RANK tende a aumentar durante a terapia
Testes in vitro e em modelos animais mostraram que ao inibir adicionalmente essa via RANK — usando inibidores de ligantes do receptor RANK — a eficácia do tratamento melhora. Isso indica que a terapia combinada pode potencialmente superar a resistência em pacientes que não respondem ao tratamento padrão.
A inibição da via RANK já é usada na prática clínica — no contexto de prevenção de osteoporose ou metástases ósseas — o que torna a ideia de combinar essa abordagem com as terapias existentes uma estratégia promissora, ainda que exija validação em ensaios clínicos com humanos.
Embora não envolvam exatamente os mesmos mecanismos, há pesquisas no Brasil também voltadas à resistência e expansão das opções terapêuticas:
Fiocruz vem desenvolvendo estudos com nanopartículas de óxido de ferro que, em camundongos, inibiram o crescimento tumoral e reduziram metástases, atuando inclusive em casos onde os tratamentos convencionais falham. A tecnologia ainda está em fase pré-clínica.
Outra abordagem da Fiocruz foca na reprogramação dos macrófagos — células de defesa presentes no tumor. Alterar seu perfil promotor de tumores para um estado mais ativador do sistema imune pode frear o avanço da doença.
Por fim, Gabriela Nestal, pesquisadora do INCA, estuda moléculas como a proteína XIAP, que impede a morte celular. A presença elevada dessa proteína, especialmente em locais incomuns como o núcleo celular, pode contribuir para a resistência à quimioterapia
